Кухтинова Н.В., Зеленская В.В., Кондюрина Е.Г.

Новосибирский государственный медицинский университет, г. Новосибирск, Россия

ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ У ДЕТЕЙ С РАЗЛИЧНЫМИ ФЕНОТИПАМИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ

Выделение фенотипов астмы имеет в педиатрической практике имеет решающее значение для выбора программ первичной и вторичной профилактики, а также выбора метода лечения.
Цель исследования – выявление потенциальных отличий в клиническом течении бронхиальной астмы у детей в зависимости от атопического статуса.
Материалы и методы. Проведен сравнительный анализ особенностей клинического течения заболевания у 439 пациентов, распределенных на три группы: атопическая, бронхиальная астма, неатопическая астма и транзиторная младенческая обструкция. Оценка осуществлена по следующим характеристикам: сезонность и частота обострений, объём базисной терапии для поддержания контроля, качество жизни.
Результаты. В ходе исследования выявлены следующие ключевые различия:
Для атопического фенотипа — связь обострения у 24% детей с определённым сезоном (чаще — поздняя весна и раннее лето).
При неатопическом фенотипе сезонность выражена слабее (только 13% случаев), основная доля обострений приходится на осенне-зимний период (80 %).
Среднее количество обострений в год не различается значительно: 5,1 ± 0,74 у атопиков и 4,8 ± 0,98 у неатопиков, однако среди детей с неатопическим фенотипом чаще встречались пациенты с числом обострений менее 6 в год.
По основным клиническим проявлениям обострения группы не различались.
Для достижения контроля заболевания пациентом без маркеров атопии в 38% случаев было достаточно терапии антилейкотриеновыми препаратами.
Детям атопикам в два раза чаще требуется ингаляционные глюкокортикостероиды (54% против 33%).
У детей с неатопической астмой качество жизни выше (PAQLQ 3,9 ± 0,4 балла) при сравнении с атопическим фенотипом, когда заболевание сильнее влияет на повседневную активность (PAQLQ 6,1 ± 0,6 балла, p = 0,002).
Заключение. Приведенные результаты исследования показали существование различающихся фенотипов педиатрической бронхиальной астмы, дальнейшее углубленное изучение которых, может послужить основой для персонифицированной терапии и профилактики.

Ключевые слова: дети; бронхиальная астма; фенотип; атопия; неатопическая бронхиальная астма; качество жизни

Kukhtinova N.V., Zelenskaya V.V., Kondyurina E.G.

Novosibirsk State Medical University, Novosibirsk, Russia

CLINICAL COURSE OF BRONCHIAL ASTHMA IN CHILDREN WITH DIFFERENT DISEASE PHENOTYPES

The identification of asthma phenotypes is of critical importance in pediatric practice for selecting programs of primary and secondary prevention, as well as for choosing an appropriate treatment approach.
The aim of the research – to identify potential differences in the clinical course of bronchial asthma in children depending on their atopic status.
Materials and methods. A comparative analysis was conducted of the clinical course of the disease in 439 patients, divided into three groups: atopic bronchial asthma, non‑atopic asthma, and transient infantile obstruction. The assessment was based on the following characteristics: seasonality and frequency of exacerbations, volume of maintenance therapy required to achieve disease control, and quality of life.
Results. The study revealed the following key differences:
Atopic phenotype: exacerbations were associated with a specific season in 24 % of children (most commonly late spring and early summer).
Non‑atopic phenotype: seasonality was less pronounced (only 13 % of cases), with the majority of exacerbations occurring during the autumn–winter period (80 %).
Frequency of exacerbations: the mean number of exacerbations per year did not differ significantly: 5,1±0,74 in atopic patients and 4,8±0,98 in non‑atopic patients. However, among children with the non‑atopic phenotype, patients with fewer than 6 exacerbations per year were more common.
Clinical manifestations: the groups did not differ in terms of the main clinical signs of exacerbation.
Treatment for disease control: in patients without atopic markers, therapy with antileukotriene agents was sufficient in 38 % of cases.
Pharmacotherapy requirements: children with atopic asthma required inhaled glucocorticosteroids twice as often (54 % vs. 33 %).
Quality of life: children with non‑atopic asthma had a higher quality of life (PAQLQ: 3,9±0,4 points) compared to those with the atopic phenotype, in whom the disease had a greater impact on daily activities (PAQLQ: 6,1±0,6 points, p=0,002).
Conclusions. The results of the study demonstrate the existence of distinct phenotypes of pediatric bronchial asthma. Further in‑depth study of these phenotypes may serve as the basis for personalized therapy and prevention strategies.

Key words: children; bronchial asthma; phenotype; atopy; non-atopic bronchial asthma; quality of life

Бронхиальная астма достается глобальной проблемой здравоохранения во всем мире, приводя к гибели не менее 1000 человек в день. Известно, что бронхиальная астма (БА) является гетерогенным заболеванием, характеризующимся хроническим воспалением дыхательных путей, наличием респираторных симптомов, которые варьируют по времени и интенсивности, и проявляются вместе с вариабельной обструкцией дыхательных путей (Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Treatment and Prevention, 2025. Updated May 2025. Available from: https://ginasthma.org/). Гетерогенность БА проявляется различными фенотипами заболевания, описание которых в педиатрической практике ограничиваются аллергическим вариантом [1]. Индикаторы аллергического компонента астмы имеют отношение к общей тяжести заболевания, а также к тяжести и частоте обострений, определяют эффект от терапии, направленной на хроническое аллергическое воспаление [2]. Указанные характеристики для других фенотипов педиатрической бронхиальной астмы остаются малоизученными.
С целью выявления особенностей клинического течения заболевания у детей с различными фенотипами бронхиальной астмы проведено сравнение пациентов с неатопической и атопической формой бронхиальной астмы, а также детей с транзисторной обструкцией младенческого возраста по комплексу параметров.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Все дети, включенные в исследование, были фенотипированы на две основные группы и группу сравнения. Дети атопики с установленным диагнозом бронхиальной астмой составили группу 1 — «Атопическая бронхиальная астма». Атопия была констатирована в случае наличия у ребенка положительного накожного прик-теста со стандартным набором из 25 аллергенов и/или уровня сывороточных общих IgE ≥90 кЕ/л, и/или концентрация специфических IgE в стандартной панели аллергенов (CASP-радиоаллергосорбентный тест) составила ≥0.35 kU·L -1 (≥ CAP class1). Группу 2 — «Неатопическая бронхиальная астма», составили дети с бронхиальной астмой и отрицательными результатами прик-теста; уровнем общих IgE <90 кЕ/л, отсутствием каких-либо клинические проявления атопии в настоящее время или в анамнезе, а также отягощенного наследия. В группу сравнения «Транзиторная обструкция младенческого возраста» были включены дети с двумя эпизодами свистящих хрипов в первые 3 года жизни, но без установленного диагноза бронхиальной астмы на момент включения в исследование.
Общая характеристика пациентов. Группу 1 составили 258 детей, 111 (41%) девочек и 157 мальчиков (59%); в группу 2 вошли 143 ребенка, 65 (46%) девочек и 78 мальчиков (54%), в группу 3 — 28 детей, 19 (50%) девочек и 19 мальчиков (50%). Распределения пациентов по возрасту, весу и росту в каждой группе было симметричными, соответствующими нормальному закону. Группы по возрасту, росту и весу являлись статистически однородными — как средние, так и медианные значения этих признаков в группах статистически не различались. Стандартизированный эффект различий по Коэну для всех трех признаков пренебрежимо малый, нижняя граница 95% ДИ эффекта различий групп 1 и 3 равна 0,16, групп 1 и 2 0,04, групп 2 и 3 – 0,10.
С целью выявления особенностей клинического течения неатопической астмы проведена оценка следующих факторов:
1.      Частота и сезонность обострений.
2.      Особенности физикального осмотра.
3.      Структура вариантов базисной терапии, необходимой для достижения контроля заболевания.
4.      Оценка качества жизни по стандартизированному опроснику качества жизни ребенка при астме (PAQLQ) по E. Juniper.

Исследование одобрено этической комиссией университета (Т 13 № 047/03).
Для статистического анализа использован пакеты программ для статистической обработки материала Statistical package for the social sciences (SPSS) for Windows (Version 5.0). Для статистического анализа использованы универсальные непараметрические (рандомизационно-перестановочные) алгоритмы построения доверительных интервалов (ДИ) и статистических сравнений на основе метода Бутстреп и Монте-Карло. Сравнение трех независимых групп по количественному признаку выполнены с помощью ковариационного анализа или однофакторного дисперсионного анализа ANOVA. В качестве критического (порогового) уровня значимости использовано значение 0,005.

РЕЗУЛЬТАТЫ

В ходе исследования изначально проведено сравнение частоты и сезонности обострений. Среднее количество обострений основного заболевания за год у детей с различными фенотипами бронхиальной астмой с приведением к среднему возрасту достоверно не отличалось 5,1±0,74 [95% ДИ 4,51-5,52] у пациентов с атопией и 4,8±0,98 [95% ДИ 4,34-5,23], р критерий Колмогорова-Смирнова = 0,240. В обеих анализируемых группах чаще всего встречались пациенты с четырьмя обострениями в год: 27% [95%ДИ 20;35] в группе 1 и 25% [95%ДИ 15;36] в группе 2 (рис. 1). Однако в группе детей с неатопической астмой преобладали пациенты с количеством обострений менее 6 (табл. 1).

Таблица 1. Распределение пациентов по количеству обострений основного заболевания в год
Table 1. Distribution of patients based on the frequency of main disease exacerbations per year

Рисунок 1. Количество обострений основного заболевания в год с 95% ДИ количества обострений в год (а), диаграммы распределений (б)
Figure 1. Number of annual exacerbations of the main disease, with 95 % confidence interval (CI) for the number of exacerbations per year (a), and distribution diagrams (b)

 

Пациенты с неатопическим вариантом астмы, достоверно реже указывали на определенную сезонность обострения, например только поздней весной и ранним летом —13% [95% ДИ 10;16], в то время, как каждый четвертый ребенок с атопическим вариантом заболевания отмечал эту сезонность 24 % [95% ДИ 17;31] р=0,00001.
В данном разделе было признано рациональным включить в сравнительный анализ и группу с транзисторной младенческой обструкцией. Эпизоды обструктивного бронхита у детей данной группы регистрировались по преимуществу в период эпидемического подъёма сезонной заболеваемости респираторными инфекциями, то есть в осенью и зимой — в 86% [95% ДИ 69;96], р=1,9⋅10^-5 (табл. 2).

Таблица 2. Количество обострений в определенный сезон года в зависимости от фенотипа бронхиальной астмы в сравнении с рецидивирующим бронхитом в анамнезе
Table 2. Number of asthma exacerbations per season by phenotype, versus patients with recurrent bronchitis history

Данное исследование продемонстрировало, что с точки зрения типичных клинических проявлений обострения бронхиальной астмы у детей, таких как наличие свистящего дыхания, одышка, пациенты с наличием атопии и без достоверно не различаются. Таким образом, выделить пациента с тем или иным фенотипом бронхиальной обструкции, опираясь только на данные физикального обследования, не представляется возможным. Однако стоит отметить, что пациенты с неатопической астмой чаще имеют такой симптомокомплекс, то есть одномоментное наличие признаков, как непродуктивный редкий кашель без одышки.
Учитывая доказанную взаимосвязь между тяжестью течения бронхиальной астмы и объёмом фармакологического воздействия, необходимого для достижения контроля над симптомами, нами была проанализирована структура медикаментозного лечения у обследуемых детей в зависимости от фенотипа. Достоверные отличия выявлены в ступени лекарственной терапии, потребовавшейся для формирования состояния минимальной выраженности симптомов и надлежащего функционального статуса респираторной системы (табл. 3). Так, детям с неатопической астмой для достижения контроля чаще было достаточно первой ступени терапии, то есть бронхолитика по требованию, либо монотерапии антагонистами лейкотриеновых рецепторов: 38% и 25% (р=0,0003) соответственно. Детям с атопическим фенотипом в два раза чаще требовалась терапия второй и третей ступени.

Таблица 3. Структура вариантов базисной терапии у пациентов с атопической и неатопической астмой, необходимый для достижения контроля над заболеванием
Table 3. Baseline therapy options for patients with atopic and non-atopic asthma to achieve disease control

Приведенные результаты исследования подтверждают, что атопическая астма у детей протекает тяжелее и требует более активной противовоспалительной терапии для достижения контроля над симптомами.
В ходе наблюдения, родителям пациентов всех групп было предложено заполнить стандартизованный опросник, позволяющий объективно оценить влияние заболевание на каждодневную жизнедеятельность, то есть качество жизни их детей. Результаты обработки анкет при первичном исследовании представлены на рисунке 2.

Рисунок 2. Различие медиан качества жизни детей с атопической и неатопической формами бронхиальной астмы по стандартизированному опроснику качества жизни ребенка при астме (PAQLQ) в баллах
Figure 2. Median quality of life scores (PAQLQ) in children with atopic and non‑atopic asthma

 

Среднее значение суммы баллов, полученных после заполнения стандартизированного опросника по контролю симптом астмы (ACQ), было значимо ниже у пациентов второй группы, что соответствовало более высокому качеству жизни и мнение выраженному влиянию заболевания на повседневную активность ребёнка.
Полученные данные еще раз доказывают, что достижение контроля над симптомами основного заболевания детям с атопической астмой удается в два раза реже, качество их жизни существенно страдает.

ОБСУЖДЕНИЕ

Согласно современным руководствам, достижение общего контроля над астмой является главной целью лечения больных всех возрастных групп. В настоящее время это понятие включает в себя степень уменьшения или устранения с помощью лечения различных текущих проявлений болезни, равно как и будущих рисков. В то же время, более половины больных персистирующей (БА) не имеют контроля заболевания, несмотря на прогресс в фармакотерапии [3]. Современный менеджмент БА требует разработки целевого лечения с учетом клинических и биологических фенотипов заболевания. Если клинические проявления наиболее распространенного атопического варианта БА у детей достаточно хорошо описаны, то детального анализа этих особенностей неатопического фенотипа в педиатрии ранее не проводилось [4]. В ходе представленного раздела исследования впервые показано, что дети с обострением неатопической БА чаще страдают от непродуктивного, но умеренного кашля, течение БА имеет более мягкий характер, чем обуславливает относительно высокое качество жизни данных пациентов. К выявленным особенностям фенотипа неатопической астмы можно отнести отсутствие определенной сезонности обострения, например только ранней весной или поздней весной и ранним летом, основная доля обострений приходится на осенне-зимний период — 80% [95%ДИ 67;94]. В то время как у 56% [95%ДИ 47;66] детей с атопической астмой имели четкую сезонность. Это различие представлено впервые. Дальнейшее углубленное изучение фенотипов педиатрической бронхиальной астмы, может послужить основой для персонифицированной терапии и профилактики.

Информация о финансировании и конфликте интересов

Исследование не имело спонсорской поддержки.
Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES:

1.      Schuler CL, Shi S, Zhang Y, Hossain MM, Guilbert TW. Asthma Phenotype Progression in Children and Adolescents: A Single Center Experience. Pediatr Pulmonol. 2025; 60(10): e71319. doi: 10.1002/ppul.71319
2.      Forster F, Ege MJ, Gerlich J, Weinmann T, Kreißl S, Weinmayr G, et al. Trajectories of Asthma and Allergy Symptoms From Childhood to Adulthood. Allergy. 2022; 77(4): 1192-1203. doi: 10.1111/all.15075
3.      Huebschmann AG, Wagner NM, Gleason M, Brinton JT, Brtnikova M, Brewer SE, et al. Reducing asthma attacks in disadvantaged school children with asthma: study protocol for a type 2 hybrid implementation-effectiveness trial (Better Asthma Control for Kids, BACK). Implement Sci. 2024; 19(1): 60. doi: 10.1186/s13012-024-01387-3
4.      Akar-Ghibril N, Casale T, Custovic A, Phipatanakul W. Allergic Endotypes and Phenotypes of Asthma. J Allergy Clin Immunol Pract. 2020; 8(2): 429-440. doi: 10.1016/j.jaip.2019.11.008

Корреспонденцию адресовать:

КУХТИНОВА Наталья Владиленовна
630091, г. Новосибирск, Красный пр., д. 52, ФГБОУ ВО НГМУ Минздрава России
Тел: 8 (3832) 22-32-04   E-mail: natalya_kuhtinov@mail.ru

Сведения об авторах:

КУХТИНОВА Наталья Владиленовна
канд. мед. наук, доцент кафедры педиатрии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки врачей, ФГБОУ ВО НГМУ Минздрава России, 630091, г. Новосибирск, Красный пр., д. 52, Россия
E-mail: natalya_kuhtinov@mail.ru   ORCID 0000-0003-3593-173X

ЗЕЛЕНСКАЯ Вера Викторовна
доктор мед. наук, доцент, доцент кафедры педиатрии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки врачей, ФГБОУ ВО НГМУ Минздрава России, 630091, г. Новосибирск, Красный пр., д. 52, Россия
E-mail: v.zelenskaya@mail.ru   ORCID 0000-0003-0344-9412

КОНДЮРИНА Елена Геннадьевна
доктор мед. наук, профессор, зав. кафедрой педиатрии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки врачей, ФГБОУ ВО НГМУ Минздрава России, 630091, г. Новосибирск, Красный пр., д. 52, Россия
E-mail: condur@ngs.ru   ORCID 0000-0003-3250-3107

Informations about authors:

KUKHTINOVA Natalya Vladilenovna
candidate of medical sciences, docent of the department of pediatrics of the faculty of advanced training and professional retraining of physicians, Novosibirsk State Medical University, 630091, Novosibirsk, Krasny pr., 52, Russia
E-mail: natalya_kuhtinov@mail.ru   ORCID 0000-0003-3593-173X

ZELENSKAIA Vera Victorovna
doctor of medical sciences, docent, docent of the department of pediatrics of the faculty of advanced training and professional retraining of physicians, Novosibirsk State Medical University, 630091, Novosibirsk, Krasny pr., 52, Russia
E-mail: v.zelenskaya@mail.ru  ORCID 0000-0003-0344-9412

KONDYURINA Elena Gennadievna
doctor of medical sciences, professor, head of the department of pediatrics of the faculty of advanced training and professional retraining of physicians, Novosibirsk State Medical University, 630091, Novosibirsk, Krasny pr., 52, Russia
E-mail: condur@ngs.ru   ORCID 0000-0003-3250-3107