Новикова О.Н., Глазовская О.В., Артымук Н.В.

Кемеровский государственный медицинский университет,
г. Кемерово, Россия

ВОЗМОЖНОСТИ РАСЧЕТА РИСКА РАЗВИТИЯ МАКРОСОМИИ ПРИ ГЕСТАЦИОННОМ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ

Недооценка ускоренного роста плода при беременности, осложненной гестационным сахарным диабетом, приводит к краткосрочным и долгосрочным осложнениям для матери и новорожденного. Работа направлена на поиск факторов, которые на этапе антенатальной диагностики позволят улучшить перинатальные исходы у беременных с гестационным сахарным диабетом.
Цель исследования – создание он-лайн калькулятора расчета риска возникновения макросомии плода у женщин с гестационным сахарным диабетом.
Материалы и методы исследования. На протяжении 2022-2024 гг. было проведено исследование случай-контроль (n = 400), в котором рассмотрены анамнестические, лабораторные, клинические и параклинические факторы риска развития макросомии у женщин, чья беременность осложнилась гестационным сахарным диабетом (n = 200), и женщин без нарушения углеводного обмена (n = 200). По результатам бинарной логистической регрессии установлены два независимых лабораторных и параклинических фактора риска развития данного осложнения у пациенток с гестационным сахарным диабетом.
Результаты исследования. Гликированный гемоглобин при постановке на диспансерный учет по беременности и показатель LF плода при первой пробе при исследовании вариабельности сердечного ритма матери и плода являются основными показателями, оказывающими влияние на развитие макросомии плода.

Ключевые слова: гестационный сахарный диабет; макросомия; риск; он-лайн калькулятор

Novikova O.N., Glazovskaja O.V., Artymuk N.V.

Kemerovo State Medical University, Kemerovo, Russia

POSSIBILITIES OF CALCULATING THE RISK OF DEVELOPING MACROSOMIA IN GESTATIONAL DIABETES MELLITUS

Underestimation of accelerated fetal growth during pregnancy complicated by gestational diabetes mellitus leads to short-term and long-term complications for the mother and the newborn. The work is aimed at finding factors that, at the stage of antenatal diagnosis, will improve perinatal outcomes in pregnant women with gestational diabetes mellitus.
The aim of the study was to create an online calculator for calculating the risk of fetal macrosomia in women with gestational diabetes mellitus.
Materials and methods of the study. During 2022-2024, a case-control study (n = 400) was conducted, which examined anamnestic, laboratory, clinical and paraclinical risk factors for the development of macrosomia in women whose pregnancy was complicated by gestational diabetes mellitus (n = 200) and without carbohydrate metabolism disorders (n = 200). Based on the results of binary logistic regression, two independent laboratory and paraclinical risk factors for the development of this complication in patients with gestational diabetes mellitus were identified.
Results. Glycated hemoglobin at the time of registration for pregnancy and the LF index of the fetus at the first sample in the study of maternal and fetal heart rate variability are the main indicators influencing the development of fetal macrosomia.

Key words: gestational diabetes mellitus; macrosomia; risk; online calculator

Неблагоприятное влияние гестационного сахарного диабета (ГСД) на внутриутробный рост плода остается серьезной проблемой современного акушерства и эндокринологии.
Согласно клиническим рекомендациям «Гестационный сахарный диабет: диагностика, лечение, послеродовое наблюдение. Клинические рекомендации (протоколы)», макросомия подразумевает под собой увеличение на 75 перцентиль массы плода для данного гестационного срока [1]. Частота встречаемости данного осложнения беременности, по данным разных литературных источников, колеблется от 5,8% до 22,1% [2, 3]. Влияние гипергликемии на рост плода начинается уже во 2 триместре, когда идет увеличение уровня инсулина и увеличение количества бета-клеток поджелудочной железы, что приводит к повышенному клеточному росту. Однако при состоянии гипогликемии усиливается выработка глюкокортикоидов и глюкагона. Если же происходит частая смена состояний гипергликемии и гипогликемии, помимо гиперинсулинизма, развивается гиперкортицизм. Основной причиной развития макросомии является гиперинсулинемия плода в ответ на волнообразное повышение уровня глюкозы материнской крови. Инсулин, помимо гипогликемического свойства, обладает анаболическим и митогенным эффектами, которые и определяют увеличение массы тела плода [4].
Для диагностики нарушений состояний плода при беременности, осложненной гестационным сахарным диабетом, рекомендовано использование ультразвуковой диагностики в сроке 28-29 недель гестации по клиническим протоколам от 2024 года [1]. По данным зарубежных авторов, это осложнение можно заподозрить с 22-24 недели беременности, но более достоверные данные получены в 27-28 недель. Помимо УЗИ, в стандартные сроки рекомендовано проведение дополнительных исследований между II и III скринингами, а также продолжено в третьем триместре [5, 6].
При поиске предикторов возникновения макросомии, в нашем исследовании мы опирались на общепризнанные факторы риска развития осложнений беременности при ГСД.
Самым первым исследованием, которое проходит беременная пациентка при постановке на учет – это анализ глюкозы крови натощак. Установить диагноз гестационного сахарного диабета возможно уже на этом этапе течения беременности. Китайские ученые утверждают, что расчет риска макросомии также может произойти на этом этапе при уровне глюкозы натощак 5,13 ммоль/л [7-9].
Одним из главных показателей течения ГСД у пациенток с осложненной беременностью является гликированный гемоглобин (HbA1c). Это подтверждено крупными исследованиями United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) и The Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) [9]. По данным китайских ученых, значимым уровнем для развития макросомии считается HbA1c ≥ 5,5% [10]. Другие авторы также склоны утверждать, что прогностически значимым уровнем гликированного гемоглобина для развития неблагоприятных исходов беременности является показатель ≥ 5,5%, но определение этого показателя может быть искажено при дефиците железа у беременной (гемоглобинопатии, анемии, кровопотери, массивная гемотрансфузия) [11]. Поэтому изолированно оценивать только параметр HbAlc неправильно, необходимо учитывать другие факторы диабетической компенсации [9, 12].
Диагностика изменений вариабельности сердечного ритма (ВСР) матери и плода является перспективным направлением. Нарушения метаболизма глюкозы у матери могут влиять не только на центральную, но и на вегетативную нервную систему плода [13-15], что отражается на показателях вариабельности сердечного ритма матери и плода.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

На протяжении 2022-2024 гг. было проведено исследование случай-контроль (n = 400), в котором рассмотрены анамнестические, лабораторные, клинические и параклинические факторы риска развития макросомии у женщин, чья беременность осложнилась гестационным сахарным диабетом (n = 200) и без нарушения углеводного обмена (n = 200). Для оценки факторов риска развития гестационного сахарного диабета использована бинарная логистическая регрессия.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Для определения наиболее значимых независимых предикторов развития макросомии у женщин с гестационным сахарным диабетом нами проведено собственное исследование (n = 400), в котором проанализированы более 100 факторов, возможно имеющих отношение к развитию макросомии. В окончательный многофакторный анализ включены все параметры, показавшие статистическую значимость в результате однофакторного сравнения: гликированный гемоглобин при постановке на учет, гликированный гемоглобин на момент родоразрешения, показатели вариабельности сердечного ритма плода LF и HF плода при первой пробе с умственной нагрузкой, ПАПР плода в период восстановления 1, LF плода в период восстановления 2, посещение школы. В результате бинарной логистической регрессии выявлены два независимых лабораторных и параклинических предиктора риска развития макросомии при ГСД (табл. 1).

Таблица 1. Коэффициенты уравнения логистической регрессии и ОШ для факторов, влияющих на развитие совокупного неблагоприятного исхода (макросомии)Table 1. Logistic regression equation coefficients and OR for factors influencing the development of a cumulative adverse outcome (macrosomia)

Факторы	ОШ	95 % ДИ	Коэффициент	Ст. ошибка	p	Балл
LF плода при первой пробе менее или равно 5	3,82	1,748-8,368	1,34	0,399	0,0008	1
Гликированный гемоглобин при постановке на учет более 5,3%	16,72	6,869-40,694	2,82	0,454	<0,0001	2
Константа	–	–	-4,16	–	–	–

Процент правильной классификации модели общего неблагоприятного исхода (развития макросомии) составил 85,81%, AUC – 0,839; р = 0,0311. Чувствительность – 83,3%, специфичность – 73,2%, оптимальный порог отсечения p > 5,3 (рис. 1).

Рисунок 1. ROC-кривая для шкалы прогнозирования макросомии (AUC = 0,839, р = 0,0311)
Figure 1. ROC curve for the macrosomy prediction scale (AUC = 0.839, p = 0.0311)

p – вероятность того, что неблагоприятный исход произойдет (принимает значение от 0 до 1) вычислялось по формуле:

,     где e – константа,  равная 2,71.

Для определения значения y проводился многофакторный анализ, получено уравнение регрессии: y = -4,16 + A × 1,34 + B × 2,82, где A – LF плода при первой пробе менее 5 у.е. (менее либо равно 5 – 1, более 5 – 0); В – гликированный гемоглобин при постановке на учет более 5,3% (более 5,3 – 1, менее 5,3 – 0).
Возможен расчет риска по представленной формуле с определением значения р, при этом если p > 5,3 – вероятность наступления неблагоприятного исхода (макросомии) высока, а если значение p менее представленного порога отсечения, то развитие макросомии маловероятно.
В дальнейшем проведена проверка работоспособности модели на независимой выборке женщин (n = 200) с наличием факторов риска развития ГСД (наличие в анамнезе ГСД, семейный анамнез СД, крупный плод в анамнезе). В результате проведенной проверки получены две группы риска: I группа – группа высокого риска макросомии; II группа – группа низкого риска развития макросомии (табл. 2).

Таблица 2. Проверка работоспособности модели на независимой выборке
Table 2. Checking the performance of the model on an independent sample 

Из 148 пациенток, отнесенных по классификационному индексу в группу низкого риска развития макросомии, только у трех имела место реализация риска. Во второй группе женщин (n = 52), отнесенных в группу высокого риска развития макросомии, наблюдался 41 случай реализации риска.
Таким образом, для оценки риска развития макросомии у женщин с гестационным сахарным диабетом, наряду с существующими прогностическими шкалами, возможно использовать разработанную нами прогностическую модель, включающую показатель гликированного гемоглобина при постановке на диспансерный учет по беременности и показатель LF плода при проведении умственной пробы у матери при изучении вариабельности сердечного ритма матери и плода.
По результатам данного исследования создана компьютерная программа и получено Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ № 2024617254 от 29.03.2024 года. Воспользоваться он-лайн калькулятором можно, перейдя по QR-коду.

Рисунок 2. QR –код для программы прогнозирования макросомии при гестационном сахарном диабете
Figure 2. QR code for the program for predicting macrosomia in gestational diabetes

 

ВЫВОДЫ

По результатам исследования выявлены наиболее важные факторы риска развития макросомии плода, к которым относятся гликированный гемоглобин при постановке на учет более 5,3 % и показатель вариабельности сердца плода LF при первой пробе менее или равно 5. Антенатальное вычисление риска развития макросомии у пациенток с гестационным сахарным диабетом позволит своевременно решить вопрос о дообследовании, госпитализации и родоразрешении.

Информация о финансировании и конфликте интересов

Исследование не имело спонсорской поддержки.
Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES:

1.  Gestational diabetes mellitus. Clinical guidelines of the Russian Federation 2024. 54 p. Russian (Гестационный сахарный диабет. Клинические рекомендации РФ 2024. 54 с.)
2.  Wang Y-W, Chen Y, Zhang Y-J. Risk factors combine in a complex manner in assessment for macrosomia. BMC Public Health. 2023; 23(1): 271. doi: 10.1186/s12889-023-15195-9
3.  Harvey L, van Elburg R, van der Beek EM. Macrosomia and large for gestational age in Asia: One size does not fit all. J Obstet Gynaecol Res. 2021; 47(6): 1929-1945. doi: 10.1111/jog.14787
4.  Akhmetova ES, Mochalova MN, Chatskis EM, Mudrov VA. Diabeticheskaya fetopatiya: sovremenny`e vozmozhnosti prognozirovaniya i profilaktiki. Zabajkalskij meditsinskij vestnik. 2016; 3: 17-24. Russian (Ахметова Е.С., Мочалова М.Н., Чатскис Е.М., Мудров В.А. Диабетическая фетопатия: современные возможности прогнозирования и профилактики //Забайкальский медицинский вестник. 2016. № 3. С. 17-24)
5.  Moraitis AA, Shreeve N, Sovio U, Brocklehurst P, Heazell AEP, Thornton JG, et al. Universal third-trimester ultrasonic screening using fetal macrosomia in the prediction of adverse perinatal outcome: A systematic review and meta-analysis of diagnostic test accuracy. PLoS Med. 2020; 17(10): e1003190. doi: 10.1371/journal.pmed.1003190
6.  O'Malley EG, Reynolds CME, Killalea A, O'Kelly R, Sheehan SR, Turner MJ. Comparison of ultrasound with biomarkers to identify large-for-gestational age in women screened for gestational diabetes mellitus. J Matern Fetal Neonatal Med. 2022; 35(25): 6306-6311. doi: 10.1080/14767058.2021.1911993
7.  Zhang Y, Chen L, Zhang L, Wu Y, Li L. Fasting plasma glucose and fetal ultrasound predict the occurrence of neonatal macrosomia ingestational diabetes mellitus. BMC Pregnancy Childbirth. 2023; 23(1): 269. doi: 10.1186/s12884-023-05594-6
8.  Tong J-N, Wu L-L, Chen Y-X,  Guan X-N, Tian F-Y, Zhang H-F, et al. Fasting plasma glucose in the first trimester is related to gestational diabetes mellitus and adverse pregnancy outcomes. Endocrine. 2022; 75(1): 70-81. doi: 10.1007/s12020-021-02831-w
9.  Guo F, Liu Y, Ding Z, Zhang Y, Zhang C, Fan J. Observations of the Effects of Maternal Fasting Plasma Glucose Changes in Early Pregnancy on Fetal Growth Profiles and Birth Outcomes. Front Endocrinol (Lausanne). 2021; 12: 666194. doi: 10.3389/fendo.2021.666194
10. Antoniou M-Ch, Gilbert L, Gross J,  Rossel J-B, Fumeaux CJF, Vial Y, Puder JJ. Potentially modifiable predictors of adverse neonatal and maternal outcomes in pregnancies with gestational diabetes mellitus: can they help for future risk stratification and risk-adapted patient care? BMC Pregnancy Childbirth. 2019; 19(1): 469. doi: 10.1186/s12884-019-2610-2
11. Muhuza MPU, Zhang L, Wu Q, Qi L, Chen D, Liang Z. The association between maternal HbA1c and adverse outcomes in gestational diabetes. Front Endocrinol (Lausanne). 2023; 14: 1105899. doi: 10.3389/fendo.2023.1105899
12. Guo Z-H, Tian H-L, Zhang X-Q, Zhang D-H, Wang Z-M, Wang K, et al. Effect of anemia and erythrocyte indices on hemoglobin A1c levels among pregnant women. Clin Chim Acta. 2022; 534: 1-5. doi: 10.1016/j.cca.2022.07.002
13. Hashimoto K, Koga M. Influence of Iron Deficiency on HbA1c Levels in Pregnant Women: Comparison with Non-Pregnant Women. J Clin Med. 2018; 7(2): 34. doi: 10.3390/jcm7020034
14. Russell NE, Higgins MF, Kinsley BF, Foley ME, McAuliffe FM. Heart rate variability in neonates of type 1 diabetic pregnancy. Early Hum Dev. 2016; 92: 51-55. doi: 10.1016/j.earlhumdev.2015.11.003
15. Fehlert E, Willmann K, Fritsche L, Linder K, Mat-Husin H, Schleger F, et al. Gestational diabetes alters the fetal heart rate variability during an oral glucose tolerance test: a fetal magnetocardiography study. BJOG. 2017; 124(12): 1891-1898. doi: 10.1111/1471-0528.14474
16. Zöllkau J, Swiderski L, Schmidt A, Weschenfelder F, Groten T, Hoyer D, Schneider U. The Relationship between Gestational Diabetes Metabolic Control and Fetal Autonomic Regulation, Movement and Birth Weight. J Clin Med. 2021; 10(15): 3378. doi: 10.3390/jcm10153378

Корреспонденцию адресовать:

НОВИКОВА Оксана Николаевна
650059, г. Кемерово, ул. Ворошилова, д. 22А, ФГБОУ ВО КемГМУ Минздрава России
Е-mail: oxana777_07@mail.ru

Сведения об авторах:

НОВИКОВА Оксана Николаевна
доктор мед. наук, доцент, профессор кафедры акушерства и гинекологии им. проф. Г.А. Ушаковой, ФГБОУ ВО КемГМУ Минздрава России, г. Кемерово, Россия
Е-mail: oxana777_07@mail.ru

ГЛАЗОВСКАЯ Ольга Вадимовна
аспирант кафедры акушерства и гинекологии им. проф. Г.А. Ушаковой, ФГБОУ ВО КемГМУ Минздрава России, г. Кемерово, Россия

АРТЫМУК Наталья Владимировна
доктор мед. наук, профессор, зав. кафедрой акушерства и гинекологии им. проф. Г.А. Ушаковой, ФГБОУ ВО КемГМУ Минздрава России, г. Кемерово, Россия
E-mail: artymuk@gmail.com

Information about authors:

NOVIKOVA Oksana Nikolaevna
doctor of medical sciences, docent, professor of the department of obstetrics and gynecology named after G.A. Ushakova, Kemerovo State Medical University, Kemerovo, Russia
Е-mail: oxana777_07@mail.ru

GLAZOVSKAYA Olga Vadimovna
postgraduate student of the department of obstetrics and gynecology named after G.A. Ushakova, Kemerovo State Medical University, Kemerovo, Russia

ARTYMUK Natalia Vladimirovna
doctor of medical sciences, professor, head of the department of obstetrics and gynecology named after G.A. Ushakova, Kemerovo State Medical University, Kemerovo, Russia
E-mail: artymuk@gmail.com