Отправить письмо автору 
Написать комментарий 
Алексеева А.Д., Жданова Н.А., Болгова И.В., Елгина С.И., Мозес В.Г., Рудаева Е.В., Мозес К.Б., Центер Я.
ГАУЗ Кузбасская клиническая
больница им. С.В. Беляева, Кемеровский государственный медицинский университет, г. Кемерово, Россия
Медицинский центр Сорока, Беэр Шева, Израиль
РЕДКОЕ НАСЛЕДСТВЕННОЕ ЗАБОЛЕВАНИЕ: ПСЕВДОГИПОПАРАТЕРИОЗ 1а ТИПА В ПРАКТИКЕ ДЕТСКОГО ЭНДОКРИНОЛОГА
Псевдогипопаратиреоз
(ПГП) – это редкое наследственное заболевание, характеризующееся
клинико-лабораторными признаками гипопаратиреоза на фоне повышенного уровня
паратгормона (ПТГ) в крови. Распространенность ПГП изучена в отдельных странах
и составляет 1 : 100000 – 1 : 295000.
В 1942 г.
F. Albright и соавторы описали группу пациентов c характерными
особенностями фенотипа (ожирение, задержка роста, лунообразное лицо, подкожные
кальцификаты, брахидактилия, умственная отсталость) на фоне нарушения
фосфорно-кальциевого обмена – гипокальцемия, гиперфосфатемия. Причиной ПГП
является резистентность периферических тканей к ПТГ в результате нарушения
механизма внутриклеточной передачи сигнала от активированного рецептора к ядру
клетки, обусловленная, как правило, патологией α-субъединицы G-белка (Gαs) или
другими нарушениями пострецепторной передачи сигнала.
Генетической
основой ПГП 1а типа является инактивирующая мутация в гене GNAS материнского аллеля. Следствием
этого является формирование фенотипа, объединенного в понятие наследственной
остеодистрофии Олбрайта (НОО), развивающейся при любой инактивирующей мутации в
гене GNAS как на
материнской, так и на отцовской аллеле.
В
представленной статье описан редкий клинический случай наследственного
заболевания псевдогипопаратериоза 1а типа (болезнь Олбрайта) у девочки.
Ключевые слова: псевдогипопаратиреоз; болезнь; болезнь Олбрайта; мутация гена
Alekseeva A.D., Zhdanova N.A., Bolgova I.V., Еlgina S.I., Mozes V.G., Rudaeva Е.V., Mozes K.B., Tsenter Y.
Kuzbass Clinical Hospital named
after S.V. Belyaev, Kemerovo State
Medical University, Kemerovo, Russia,
Soroka
Medical Centre, Be’er Sheva, Israel
A RARE HEREDITARY DISEASE: PSEUDOHIPOPARATHERIOSIS TYPE 1a IN THE PRACTICE OF A PEDIATRIC ENDOCRINOLOGIST
Pseudohypoparathyroidism (PGP) is a rare
hereditary disease characterized by clinical and laboratory signs of
hypoparathyroidism against the background of an increased level of parathyroid
hormone (PTH) in the blood. The prevalence of GWP has been studied in
individual countries and is – 1 : 100000 – 1 : 295000.
In 1942, F. Albright et al. we described
a group of patients with characteristic features of the phenotype (obesity,
growth retardation, moon-shaped face, subcutaneous calcifications,
brachydactyly, mental retardation) against the background of a violation of
phosphorus-calcium metabolism-hypocalcemia, hyperphosphatemia. The cause of PGP
is the resistance of peripheral tissues to PTH, as a result of a violation of
the mechanism of intracellular signal transmission from the activated receptor
to the cell nucleus, usually due to pathology of the α-subunit of the G-protein
(Gas) or other disorders of post-receptor signal transmission.
The genetic basis of type 1a PGP is an
inactivating mutation in the GNAS gene of the maternal allele. The consequence
of this is the formation of a phenotype combined in the concept of hereditary
Albright osteodystrophy (LEO), which develops with any inactivating mutation in
the GNAS gene on both the maternal and paternal allele.
This article describes a rare clinical case
of a hereditary disease of pseudohypoparatheriosis type 1a (Albright's disease)
in a girl.
Key words: pseudohypoparathyroidism; disease; Albright's disease; gene mutation
Псевдогипопаратиреоз (ПГП) – редкое наследственное заболевание,
характеризующееся клинико-лабораторными признаками гипопаратиреоза на фоне
повышенного уровня паратгормона (ПТГ) в крови. Распространенность ПГП изучена в
отдельных странах и составляет 1 : 100000 – 1 : 295000 [1-4].
В 1942 году F. Albright и соавторы описали
группу пациентов c характерными особенностями фенотипа (ожирение, задержка
роста, лунообразное лицо, подкожные кальцификаты, брахидактилия, умственная
отсталость) на фоне нарушения фосфорно-кальциевого обмена – гипокальциемия,
гиперфосфатемия. Причиной ПГП является резистентность периферических тканей к ПТГ
в результате нарушения механизма внутриклеточной передачи сигнала от активированного
рецептора к ядру клетки, обусловленная, как правило, патологией α-субъединицы G-белка (Gαs) или другими нарушениями
пострецепторной передачи сигнала [5-8].
Генетической основой ПГП 1а типа является
инактивирующая мутация в гене GNAS
материнского аллеля. В большинстве тканей, где α-субъединицы
G-белка (Gαs) экспрессируется
биаллельно, инактивирующие мутации GNAS не
приведут к значительной потере функции и чувствительность клеток к ПТГ
сохранится [9-11]. Но в некоторых тканях 50 % активности Gαs недостаточно,
чтобы обеспечить нормальную функцию рецептора. Следствием
этого является формирование фенотипа, объединенного в понятие наследственной
остеодистрофии Олбрайта (НОО), развивающейся при любой инактивирующей
мутации в гене GNAS как на материнской, так и на
отцовской аллеле. В тканях, где идет моноаллельная экспрессия Gαs (соматотрофы –
клетки передней доли гипофиза, секретирующие гормон роста; проксимальные
почечные канальцы, гонады, щитовидная железа, паравентрикулярные ядра
гипоталамуса), инактивирующая мутация GNAS
материнского аллеля приведет к отсутствию или снижению активности α-субъединицы
G-белка (Gαs) и, как следствие, невозможности передачи сигнала от активированных
рецепторов в клетку и резистентности к действию гормонов ЛГ, ТТГ, ГР-РГ, ПТГ.
Развивается псевдогипопаратиреоз, гипогонадизм, гипотиреоз, задержка роста [12-15].
Таким образом, развивается мультигормональная
резистентность и формирование фенотипа наследственной остеодистрофии Олбрайта.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Девочка П., 2009 года рождения, наблюдающаяся с раннего возраста в детской поликлинике ГАУЗ Кузбасская клиническая больница им. С.В. Беляева.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Ребенок от первой беременности. Беременность протекала
на фоне осложненного течения перинатального периода (грипп в первой половине
беременности, преэклампсия во второй половине беременности, гестационная анемия,
хроническая фетоплацентарная недостаточность). Мама носитель ЦМВ, ВПГ. Роды в
38 недель, самостоятельные. Вес при рождении 3770 г, рост 51 см,
массо-ростовой коэффициент 73,9 %, оценка по шкале Апгар 7/7 баллов.
В возрасте 1,5 месяцев выявлен первичный
гипотиреоз (клинически пролонгированная желтуха, нарастающий вес, ТТГ 12,5 мкМе/мл
(норма 0,5-6,7 мкМе/мл), Т4св. 11,5 пкмоль/л (норма 9,4-30,0 пкмоль/л).
Назначена заместительная терапия L-тироксином. До
года регистрировалось отставание психомоторного развития. Наблюдалась параллельно
у невролога с диагнозом «Перинатальное поражение ЦНС смешанного генеза,
задержка психомоторного развития». Получала курсами ноотропную терапию. В
дошкольном возрасте диагноз был пересмотрен в «Резидуально-органическое
поражение ЦНС, эмоционально-волевые и поведенческие нарушения». Была
консультирована генетиком, проведено кариотипирование (кариотип 46ХХ).
Физическое развитие среднее, но дисгармоничное,
отмечается прогрессирующая избыточная масса с младенческого возраста. К 2,5 годам
у девочки ИМТ = 25 кг/м2 с формированием
висцеро-абдоминальной формы ожирения III степени.
Заболевание манифестировало в возрасте 6 лет – появились
приступы спастических судорог с кратковременной потерей сознания. Была
экстренно госпитализирована в психоневрологическое отделение с диагнозом «Резидуальная
энцефалопатия. Симптоматическая фокальная (лобная) эпилепсия (вторично
генерализованный судорожный синдром). Когнитивные нарушения. Стертая дизартрия.
Врожденный гипотиреоз».
Назначена противосудорожная терапия. После
проведенного комплексного обследования выявлено снижение общего кальция 1,54 ммоль/л
(норма 2,2-2,7 ммоль/л), ионизированного кальция до 0,58-0,88 ммоль (норма 1,04-1,35 ммоль/л), гиперфосфатемия до 2,4 ммоль
(норма 1,45-1,78 ммоль/л), значительное
повышение паратиреоидного гормона до 556 пг/мл (норма 16-46 пг/мл).
Уровень Мg в пределах референсных значений
0,83 ммоль/л (норма 0,6-1,07 ммоль/л ), 25ОН Вит Д 36,14 нг/мл (норма
30-100 нг/мл).
Документирован Псевдогипопаратиреоз 1а типа
(остеодистрофия Олбрайта). Отменена противосудорожная терапия и назначен
альфакальцидолом 0,3/с и цитрат кальция 1,0/с. Подбор дозы гидроксилированного
витамина Д проводился по ионизированному кальцию, на дозе альфакальцидола 1,5 мкг
в день уровень Са ион 1,2 м/л (1,09-1,35 м/л).
Учитывая наследственный анамнез (у мамы и бабушки
гипотиреоз, у мамы гипокальцемический синдром, не обследована), было проведено
молекулярно-генетическое исследование гена GNAS; в результате секвенирования по Сэнгеру кодирующей
последовательности и области экзон-интронных соединений гена GNAS в экзоне 10
обнаружен патогенный вариант c.565_568delGACT (p.Asp189Metfs*14) в
гетерозиготном состоянии.
Клинически у девочки в возрасте 11 лет 3 месяца
(март 2021 года) среднее физическое развитие (вес 56 кг,
рост 143 см (40 процентиль), ИМТ – 26,4 кг/м2) ОТ 90 см,
ОБ 91 см, ОТ/ОБ = 0,94; АД 80/40 мм рт. ст.), гиперстеничное
телосложение, висцеро-абдоминальное отложение жировой клетчатки (ОТ/ОБ – 0,9).
Половое развитие допубертатное Таннер 1.
Множественные микроаномалии развития: короткая шея, лунообразное лицо,
дисплазия средней части, уплощение переносья, приоткрытый рот, короткий нос,
гипоплазия крыльев носа. Гипертелоризм грудных сосков. Акромикрия.
Брахидактилия кистей и стоп, отечность стоп, плоскостопие.
Кожные покровы бледные,
пониженной эластичности, тонкие и ломкие ногтевые пластины, нарушение прикуса,
склонность к кариесу, исчерченность зубной эмали. Рентгенологически определяется околосуставной остеопороз. Укорочение
4-х и 5-х пястных костей обеих кистей и стоп и средней фаланги 2-го пальца
левой кисти, отсутствие ростковых зон в дистальных фалангах всех пальцев и в средних
фалангах 2-х и 5-х пальцев обеих кистей. Внешний вид девочки представлен на
фото 1, 2.
Фото 1. Девочка 11 лет с диагнозом – псевдогипопаратиреоз 1а
типа (остеодистрофия Олбрайта).
Figure 1. An 11-year-old girl with a diagnosis of
pseudohypoparathyroidism type 1a (Albright osteodystrophy).
Фото 2. Девочка 11 лет с диагнозом Псевдогипопаратиреоз 1а
типа (остеодистрофия Олбрайта)
Figure 2. An 11-year-old girl with a diagnosis of
pseudohypoparathyroidism type 1a (Albright osteodystrophy)
В процессе обследования выявлены гипоплазия щитовидной железы, недоразвитие матки и яичников, нарушение липидного обмена с гиперхолестеринемией (7,1 ммоль/л), повышением ХЛНП (5,25 ммоль/л). Однако такие осложнения, как оссификация базальных ганглиев, катаракта и патология почек не выявлены. Учитывая хорошие темпы роста на фоне лечения, исключена резистентность к соматотропному гормону.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Данный клинический пример демонстрирует, что инактивирующая мутация в 10 экзоне гена GNAS в данной семье у девочки проявилась в виде фенотипа Олбрайта с нарушением фосфорно-кальциевого обмена и резистентностью к действию паратгормона, гонадотропным гормонам и тиреотропному гормону гипофиза с развитием у ребенка гипотиреоза и гипогонадизма.
Информация о финансировании и конфликте интересов
Исследование не имело спонсорской
поддержки.
Авторы декларируют отсутствие явных и
потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES:
1. Abate EG, Clarke BL. Review
of hypoparathyroidism. Front Endocrinol
(Lausanne). 2016; 7: 172. doi: 10.3389/fendo.2016.00172
2. Clarke BL, Brown EM,
Collins MT, , , , .
Epidemiology and diagnosis of hypoparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 2016; 101(6): 2284-2299. doi:
10.1210/jc.2015-3908
3. Cirocchi R, Trastulli S,
Randolph J, Guarino S, Di RG. Total or near-total thyroidectomy versus subtotal
thyroidectomy for multi- nodular non-toxic goitre in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2015; (8):
CD010370. doi: 10.1002/14651858.CD010370.pub2
4. Ritter K, Elfenbein D,
Schneider DF, , . Hypoparathyroidism after total thyroidectomy:
incidence and resolution. J Surg Res.
2015; 197(2): 348-353. doi: 10.1016/j.jss.2015.04.059
5. Bollerslev J, Rejnmark L,
Marcocci C, , , , European
Society of Endocrinology clinical guideline: treatment of chronic
hypoparathyroidism in adults. Eur J
Endocrinol. 2015; 173(2): G1-20. doi: 10.1530/EJE-15-0628
6. Elgina SI, Ushakova GA, Nikulina EN. The
reproductive system of full-term and premature newborn girls. Fundamental and Clinical Medicine. 2016;
1(3): 39-45. Russian (Елгина С.И., Ушакова
Г.А., Никулина Е.Н. Репродуктивная система доношенных и недоношенных
новорожденных девочек //Фундаментальная и киническая медицина. 2016. Т. 1, № 3. С. 39-45)
7. Marcocci C, Bollerslev J, Khan AA, Shoback
DM. Medical management of primary hyperparathyroidism: proceedings of the
fourth international Workshop on the Manageme Management of Asymptomatic
Primary Hyperparathyroidism. J Clin
Endocrinol Metab. 2014; 99(10): 3607-3618. doi: 10.1210/jc.2014-1417
8. Rubin MR, Dempster DW, Zhou H, , , , .
Dynamic and structural properties of the skeleton in hypoparathyroidism. J Bone Miner Res. 2008; 23(12):
2018-2024. doi: 10.1359/jbmr.080803
9. Bilezikian JP, Brandi ML, Cusano NE,
Mannstadt M, Rejnmark L, Rizzoli R, et al. Management of hypoparathyroidism:
present and future. J Clin Endocrinol
Metab. 2016; 101(6): 2313-2324. doi: 10.1210/jc.2015-3910
10. Eligna SI. The reproductive system of girls
at the time of birth and prevention of violations of its formation in the
postnatal period: author. dis. … doct. med. sciences. Omsk, 2009. 38 p. Russian (Елгина С.И. Репродуктивная система девочек на момент
рождения и профилактика нарушений ее становления в постнатальном периоде:
автореф. дис. ... докт. мед. наук. Омск, 2009. 38 с.)
11. Pigarova EA, Rozhinskaya LY, Belaya JE, Dzeranova
LK, Karonova TL, Ilyin AV, et al. Russian Association of Endocrinologists
recommendations for diagnosis, treatment and prevention of vitamin D deficiency
in adults. Problems of Endocrinology. 2016;
62(4): 60-84. Russian (Пигарова Е.А., Рожинская
Л.Я., Белая Ж.Е., Дзеранова Л.К.,
Каронова Т.Л., Ильин А.В. и др. Клинические рекомендации Российской̆ ассоциации
эндокринологов по диагностике, лечению и профилактике дефицита витамина D у
взрослых //Проблемы эндокринологии. 2016. Т. 62, № 4. С. 60-84.) doi: 10.14341/probl201662460-84
12. Garrahy A, Murphy MS, Sheahan P. Impact of
postoperative magnesium levels on early hypocalcemia and permanent
hypoparathyroidism after thyroidectomy. Head
Neck. 2016; 38(4): 613-619. doi: 10.1002/hed.23937
13. Brandi ML, Bilezikian JP, Shoback D, Bouillon
R, Clarke BL, Thakker RV, et al. Management of hypoparathyroidism: summary
statement and guidelines. J Clin
Endocrinol Metab. 2016; 101(6): 2273-2283. doi: 10.1210/jc.2015-3907
14. Grebennikova TA, Larina II, Belaya ZhE,
Rozhinskaya LY. Clinical case of teriparatide use for the treatment of
postoperative hypoparathyroidism with uncontrolled hypocalcemia combined with
severe osteoporosis. Osteoporosis and
Osteopathy. 2016; 19(3): 37-40. Russian (Гребенникова Т.А., Ларина И.И., Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я. Клинический случай применения терипаратида для лечения послеоперационного гипопаратиреоза с неконтролируемой гипокальциемией в сочетании с тяжелым остеопорозом //Остеопороз и остеопатии. 2016. Т. 19, № 3. С. 37-40.) doi:
10.14341/osteo2016337-40
15. Lakatos P, Bajnok L, Lagast H, Valkusz Z. An
open-label extension study of parathyroid hormone RHPTH(1-84) in adults with
hypoparathyroidism. Endocr Pract. 2016;
22(5): 523-532. doi: 10.4158/EP15936.OR
Корреспонденцию адресовать:
ЕЛГИНА Светлана Ивановна
650029, г. Кемерово, ул. Ворошилова, д. 22 а, ФГБОУ ВО КемГМУ Минздрава России
Тел: 8 (3842) 73-48-56 E-mail: elginas.i@mail.ru
Сведения об авторах:
АЛЕКСЕЕВА Алла
Дмитриевна
врач детский эндокринолог, ГАУЗ ККБ им. С.В. Беляева, г. Кемерово, Россия
ЖДАНОВА Наталья
Александровна
врач детский эндокринолог, ГАУЗ ККБ им. С.В. Беляева, г. Кемерово, Россия
БОЛГОВА Ирина
Владимировна
зав. детской поликлиникой, ГАУЗ
ККБ им. С.В. Беляева, г. Кемерово,
Россия.
ЕЛГИНА Светлана Ивановна
доктор мед. наук, доцент,
профессор кафедры акушерства и гинекологии им. Г.А. Ушаковой, ФГБОУ ВО КемГМУ
Минздрава России, г. Кемерово, Россия
E-mail: elginas.i@mail.ru
МОЗЕС Вадим Гельевич
доктор мед. наук, доцент,
профессор кафедры акушерства и гинекологии им. Г.А. Ушаковой, ФГБОУ ВО КемГМУ
Минздрава России, г. Кемерово, Россия
E-mail: vadimmoses@mail.ru
РУДАЕВА Елена Владимировна
канд. мед. наук,
доцент кафедры акушерства и гинекологии им. Г.А. Ушаковой, ФГБОУ ВО КемГМУ
Минздрава России, г. Кемерово, Россия
E-mail: rudaeva@mail.ru
МОЗЕС Кира Борисовна
ассистент кафедры поликлинической
терапии и сестринского дела, ФГБОУ ВО КемГМУ Минздрава России, г.
Кемерово, Россия
E-mail: kbsolo@mail.ru
ЦЕНТЕР Яэль
патологоанатом,
Медицинский центр Сорока, Беэр Шева, Израиль
E-mail: vadimmoses@mail.ru
Information about authors:
ALEKSEEVA
Alla Dmitrievna
pediatric endocrinologist, Kuzbass Clinical Hospital named after S.V.
Belyaev, Kemerovo, Russia
ZHDANOVA
Natalia Alexandrovna
pediatric endocrinologist, Kuzbass Clinical Hospital named after S.V.
Belyaev, Kemerovo, Russia
BOLGOVA
Irina Vladimirovna
head of the children's polyclinic, Kuzbass Clinical Hospital named after S.V.
Belyaev, Kemerovo, Russia
ELGINA
Svetlana Ivanovna
doctor of medical sciences, docent, professor of the
department of obstetrics and gynecology named after G.A. Ushakova, Kemerovo State Medical University, Kemerovo, Russia
E-mail: elginas.i@mail.ru
MOSES
Vadim Gelevich
doctor of medical sciences, docent, professor of the department
of obstetrics and gynecology named after G.A. Ushakova, Kemerovo State Medical University, Kemerovo, Russia
E-mail: vadimmoses@mail.ru
RUDAEVA
Elena Vladimirovna
candidate of medical sciences, docent, docent of the
department of obstetrics and gynecology named after G.A. Ushakova, Kemerovo State Medical University, Kemerovo, Russia
E-mail: rudaeva@mail.ru
MOSES Kira
Borisovna
assistant of the department of polyclinic therapy and nursing, Kemerovo State Medical University, Kemerovo, Russia
E-mail: kbsolo@mail.ru
CENTER
Yael
pathologist, Soroka Medical Center, Beersheba, Israel
E-mail: vadimmoses@mail.ru
Статистика просмотров
Ссылки
- На текущий момент ссылки отсутствуют.
